Lithium in der Behandlung bipolarer Störungen

Lithium gehört zu den wichtigsten und wirksamsten Medikamenten bei der Behandlung der Bipolaren Störung. Etwa 2 bis 3 Prozent der Schweizer Bevölkerung entwickeln einmal in ihrem Leben eine bipolare Störung. Die Betroffenen erleben sowohl Episoden tiefster Stimmungslöcher als auch manische Episoden euphorischer oder ungewöhnlich gereizter Stimmung, gesteigertem Antrieb und minimalem Schlafbedürfnis. Mitunter kommen noch Verfolgungs- und Größenwahn hinzu.

Ziel der Therapie ist, die beschwerdefreie Zeit bis zur nächsten Episode zu verlängern und Stimmung, Antrieb und Schlaf-Wach-Rhythmus zu stabilisieren. Was die medikamentöse Therapie anbelangt, ist Lithium der Goldstandard. Doch leider ist es nur bei 30 Prozent der Patienten wirksam. «Wenn die Patienten darauf ansprechen, kann Lithium starke Stimmungsschwankungen ausgleichen und ist zudem eine gute Rückfallprophylaxe.» Das Suizidrisiko sinkt direkt um etwa 80 Prozent. Wird Lithium abgesetzt, kommt es viel häufiger zu Krankheitsepisoden, wodurch sich die graue Hirnsubstanz und die Denkleistung verringern.

Neue Studien zu Lithium

In diesem Jahr sind wichtige neue Studien zu Lithium publiziert worden.

Lithium bei Jugendlichen

Eine neue Studie zeigt, dass Lithium bei Jugendlichen mit einer bipolaren Störung den anderen Medikamenten wie Antidepressiva, Antipsychotika und Antiepileptika wie Lamotrigin und Valproinsäure, überlegen ist. Jugendliche, die Lithium einnahmen, unternahmen 50% weniger Suizidversuche, zeigten weniger aggressiv-gereiztes Verhalten und hatten weniger depressive Symptome als Jugendliche, die mit anderen Medikamenten behandelt wurden. Die Studie schloss Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren ein. Die Untersuchungen erfolgten regelmässig über 5 Jahre. Es handelt sich nicht um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie.

Quelle: Hafeman et al. Lithium Versus Other Mood Stabilizing Medications in a Longitudinal Study of Bipolar Youth. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2019 Jul 29. pii: S0890-8567(19)31399-1. doi: 10.1016/j.jaac.2019.06.013.

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Lithium und Demenzprävention

Eine dänische Studie weist darauf hin, dass Lithium nicht nur bei bipolaren Störungen wirksam ist, sondern auch Demenzen vorbeugen kann (Kessing, Gerds et al. 2017). Die Forscher untersuchten 73’731 Patienten mit Demenz und 733'653 gesunde Kontrollpersonen, was einer extrem grossen Stichprobe entspricht und auf die hohe Qualität der Studie hinweist.

In Dänemark gibt es Regionen, in welchen das Trinkwasser mehr oder weniger Lithium enthält (der Gehalt ist im Vergleich mit einer Lithium-Therapie überall extrem gering). Personen, die in Lithium-reichen Gebieten wohnten, hatten ein geringeres Demenz-Risiko, als solche aus Lithium-armen Regionen. Dieser Befund bestätigt frühere Forschung, die nahe legte, dass Lithium neuro-protektiv ist (das Hirn schützt) und dass Lithium das Lernen und das Gedächtnis stärkt.

Dieser Befund ist erfreulich für alle Menschen, die mit Lithium behandelt werden. Sie sind mit ihrer Behandlung nicht nur von Depressionen und Manien geschützt, sondern senken mit der Behandlung auch ihr Demenz-Risiko, das bei unbehandelten Bipolaren Störungen erhöht ist. Die Studie zeigte übrigens auch, dass auch hohe Mengen von Lithium im Trinkwasser Bipolare Störungen nicht verhindert (Kessing, Gerds et al. 2017).

Lithium und Suizidprävention

Eine andere neue Studie belegt, dass Lithium wirksamer ist als andere Medikamente bei der Verhütung von Suiziden bei der Bipolaren Störung (Song, Sjolander et al. 2017). Bei dieser Studie wurden 50'000 bipolar Betroffene untersucht, was auf die hohe Qualität der Studie hinweist. Bei erhöhtem Suizidrisiko sollte deshalb ein Therapie-Versuch mit Lithium erfolgen. Vermutlich bieten bereits relativ geringe Mengen von Lithium einen Schutz vor Suizid.

Warum wirkt Lithium nicht bei allen Patienten?

Bei manchen Patienten aber wirken die Medikamente nicht. Forscher haben herausgefunden, warum. US-Wissenschafter haben entdeckt, dass das Gen LEF1 sehr aktiv sein muss, damit viel LEF1-Proteine gebildet werden («Molecular Psychiatry» vom 4. Januar 2021). Bei Non-Respondern ist zu wenig LEF1 vorhanden.

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Naheliegende Frage: Gibt es Substanzen, die die Aktivität des Gens LEF1 erhöhen? Die Forscher wurden fündig: Valproinsäure kann aus Non-Respondern Responder machen. Das ist wichtig, denn Lithium schafft die Bedingungen dafür, dass Neurone nicht übererregt werden, was eine manische Phase begünstigt.

Valproat mit dem Wirkstoff Valproinsäure, ein Antiepileptikum, gehört wie Lithium, Antipsychotika wie das Quetiapin und Antidepressiva bereits heute zum medikamentösen Therapiespektrum. Lithium und Valproat sind am besten kombiniert einzusetzen. Der Haken: «Valproinsäure darf während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, da sie den Fötus schädigen kann», sagt Hasler. «Frauen, die sie einnehmen möchten, müssen konsequent sicher verhüten.»

Mythen und Fakten zur Lithiumtherapie

Hartnäckig hält sich allerdings eine Reihe von Mythen insbesondere zur Langzeittherapie mit Lithium, bemängelt Prof. Bauer. Etwa, dass die Wirksamkeit der Substanz mit der Zeit abnimmt oder dass bei einem erneuten Therapiestart nach vorherigem Absetzen ein geringerer Effekt beobachtet wird. Beide Annahmen sind mittlerweile widerlegt.

Gewichtszunahme

Gefürchtet sind unter anderem Gewichtsveränderungen unter Lithium. Eine Metaanalyse aus dem letzten Jahr ergab aber nur einen durchschnittlichen Gewichtszuwachs von rund 460 Gramm unter der Behandlung, was keiner signifikanten Zunahme entsprach. Tatsächlich nahmen die Patienten in den Placebogruppen der eingeschlossenen Studien sogar etwas stärker zu als die mit Lithium behandelten Teilnehmer.

Natürlich gibt es vereinzelt Patienten, die mit einer starken Gewichtszunahme reagieren, erklärt Prof. ­Bauer. Ein Monitoring erscheint deshalb sinnvoll. Dass Lithium aber generell das Körpergewicht erhöht, gehört seiner Auffassung nach ebenfalls ins Reich der Mythen.

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Nephrotoxische Wirkung

Anders sieht es mit der nephro­toxi­schen Wirkung von Lithium aus, die als mögliche Langzeitnebenwirkung laut Prof. Bauer intensiver betrachtet werden muss. Eine Analyse koreanischer Wissenschaftler aus dem Jahr 2022 ergab, dass nach rund 20 Jahren Lithiumtherapie die Nierenfunktion tendenziell stärker nachlässt als unter einer gleich langen Behandlung mit Valproat.

Der kritische Wert für die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von 60 ml/min wurde aber auch nach dieser langen Behandlungsdauer nur von wenigen Lithiumbehandelten unterschritten. Valproat erwies sich in dieser Hinsicht als nicht überlegen.

Im Widerspruch dazu hatte eine Ende 2021 publizierte Metaanalyse eine Verdopplung des Risikos für die chronische Nierenerkrankung unter Lithium ergeben. Die Studienlage ist allerdings auch nach Einschätzung dieser Autoren weiterhin sehr heterogen.

Die Ergebnisse einer schwedischen Kohortenstudie deuten schliesslich darauf hin, dass ein Abfall der Nierenfunktion nach einer Behandlungsdauer von mehr als zehn Jahren vor allem mit sich entwickelnden Komorbiditäten wie Diabetes und Hypertonie zu erklären ist. Insgesamt spricht die bisherige Evidenz dafür, bei der Therapie mit Lithium zumindest einige Vorsichtsmassnahmen (siehe Kasten) zu beachten, so Prof. Bauer.

Alternativen zu Lithium

Gleichwertige Alternativen zur Phasenprophylaxe mit Lithium sind bislang nicht verfügbar. Lamotrigin etwa erhält in der aktuellen S3-Leitlinie nur eine B-Empfehlung, da es vor allem manische Phasen weniger gut verhindert. In einer aktuellen multizentrischen, placebokontrollierten Studie aus China wurde das Antiepileptikum Patienten mit bipolarer Störung I verabreicht und die Dauer bis zum Auftreten der nächsten Episode (gleich welcher Art) inklusive der Notwendigkeit einer Intervention gemessen.

Dabei ergab sich insgesamt kein Unterschied zwischen der Verum- und der Placebogruppe. Einen signifikanten Nutzen hatte das Medikament jedoch in der Subgruppe der schwer erkrankten Patienten, insbesondere bei jenen, die zu Beginn der Studie einen Hamilton Depression Rating Scale (HAMD)-Wert unter 18 oder einen Young Mania Rating Scale (YRMS)-Score unter 10 aufgewiesen hatten.

Absetzen von Lithium

Manchmal ist es nötig, Lithium mehr oder weniger abrupt abzusetzen, etwa wenn keine ausreichende Wirkung erzielt wird, nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten, Patientinnen schwanger werden oder andere medizinische Gründe vorliegen. Nach längeren Phasen des Wohlbefindens kann es ebenfalls vorkommen, dass die Patienten eine Unterbrechung der Prophylaxe wünschen.

Das Absetzen sollte jedoch nicht zu schnell geschehen, wie eine Studie von Forschern der Harvard Medical School belegt. Eine schrittweise Reduktion der Dosis - über einen Zeitraum von zwei Wochen oder länger - senkte das Risiko für einen Rückfall deutlich. Nach dem langsamen Absetzen vergingen bis zum Auftreten eines Rezidivs im Schnitt elf Monate, bei abrupterem Abbruch hingegen nur vier. Die Dauer der Lithiumbehandlung vor dem Abbruch spielte dagegen keine Rolle.

Empfehlungen zur Vermeidung nephrotoxischer Effekte

Um nephrotoxische Effekte durch eine Phasenprophylaxe mit Lithium möglichst zu vermeiden, empfiehlt Prof. Dr. Dr. Michael Bauer von der Technischen Universität Dresden die folgenden zusätzlichen Massnahmen:

• Engmaschiges Monitoring der Nierenfunktion, insbesondere ab dem 55. Lebensjahr
• Nierenschädigende Lithiumintoxikationen verhindern, was sich vor allem durch gute Psychoedukation erreichen lässt
• Die Nierenfunktion gefährdende Begleiterkrankungen wie Hypertonie, Diabetes mellitus, Nikotin-/Alkoholabusus behandeln
• Nach Möglichkeit die Gabe weiterer nephrotoxischer Medikamente vermeiden, z.B.

Zusätzliche Behandlungsmethoden

Zumeist wird die medikamentöse Therapie mit Psychotherapie, kognitiver Verhaltenstherapie, sowie Psychoedukation kombiniert. Letzteres, um den Tagesrhythmus zu verbessern.

Neben der Psychoedukation und der medikamentösen Therapie, hat sich bei depressiven Phasen eine psychotherapeutische Zusatzbehandlung als wirksam erwiesen. In allen Krankheitsphasen ist oft der Einbezug von Angehörigen für den Therapieerfolg entscheidend.

Behandlungsphasen der bipolaren Störung

Eine Behandlung der bipolaren Störung verläuft häufig in drei Phasen:

1. Akute Phase: Die Akutbehandlung beginnt dann, sobald eine akute Krankheitsphase auftritt. Das Behandlungsziel in der Akutbehandlung betrifft insbesondere die Reduktion der depressiven bzw. manischen Symptome. Diese Behandlungsphase wird solange fortgesetzt, bis sich die akuten Symptome deutlich gebessert haben. Die Akutphase kann von wenigen Wochen bis Monate andauern. Je nach Art und Schwere der Symptomatik werden verschiedene Medikamente und nicht-medikamentöse Behandlungsverfahren eingesetzt.
2. Stabilisierungsphase: Sobald sich die akute Symptomatik deutlich verbessert hat, soll der Zustand stabilisiert werden, damit es nicht zu einem direkten Rückfall kommt. Das Behandlungsziel der Stabilisierungsphase ist es, dass der stabile Zustand für mindestens sechs bis zwölf Monate anhält. Dieses Ziel wird mittels einer Kombination von medikamentöser Behandlung und Psychotherapie versucht zu erreichen.
3. Rückfallprophylaxe: Sobald sich die Stimmungslage der betroffenen Person wieder normalisiert hat, soll langfristig verhindert werden, dass es wieder zu einer akuten Krankheitsphase kommt. Die Dauer der Rückfallprophylaxe hängt dabei von der Anzahl der Krankheitsphasen ab und wird individuell festgelegt.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlung einer bipolaren Störung kann in Mono- oder Kombinationstherapie durchgeführt werden. Im Folgenden werden verschiedene Behandlungsoptionen beschrieben:

• Pharmakotherapie: In den verschiedenen Krankheitsphasen werden auch verschiedene Psychopharmaka verwendet. In allen drei Behandlungsphasen werden häufig Stimmungsstabilisierer zur Behandlung verwendet. Sie gleichen übermässige Stimmungsschwankungen aus. Dabei wird die vorherrschende Stimmung der Krankheitsphase stabilisiert, ohne dabei eine entgegengesetzte Phase auszulösen. In einer akuten und starken manischen Phase werden üblicherweise Lithium oder (atypische) Antipsychotika zur Behandlung der Symptomatik verwendet. In einer depressiven Phase können Antidepressiva oder auch Lithium zur Behandlung angewendet werden.
• Psychotherapie: Ergänzend wird im Regelfall eine Psychotherapie eingesetzt. Betroffenen Personen (und gegebenenfalls ihren Angehörigen) werden Informationen über das Krankheitsbild vermittelt (Psychoedukation). Ausserdem lernen sie, mit der Erkrankung umzugehen, stressreiche Situationen zu bewältigen, zwischenmenschliche Beziehungen zu verbessern und Krankheitsrückfällen vorzubeugen.
• Nicht-medikamentöse somatische Therapieverfahren: Zu den nicht-medikamentösen somatischen Therapieverfahren gehören eine Reihe von Behandlungsoptionen, die individuell ergänzend zur Behandlung eingesetzt werden können: Elektrokonvulsionstherapie (EKT), verschiedene Hirnstimulationsverfahren, Licht-/Dunkeltherapie oder Wachtherapie.

Wichtige Fakten zur Bipolaren Störung

Die bipolaren Störungen sind Krankheiten des zentralen Nervensystems. Der Krankheitsverlauf ist durch Rückfälle geprägt mit depressiven und manischen Episoden. Diese Stim­mungs­schwankungen können begleitet sein durch psychotische Symptome, wie Denkstörungen, Hal­luzinationen, Wahn, und sind häufig assoziiert mit einem hohen Grad an sozialer Dysfunktion. Patientinnen und Patienten mit bipolarer Störung zeigen ein erhöhtes Suizidrisiko.

Die bipolare Störung ist zudem mit ausseror­dentlichen persönlichen, ökonomischen und pflegerischen Lasten verbunden. Die bipolare Störung zählt zu den schweren psychiatrischen Erkrankungen. Das Erkrankungsrisiko bzw. die Lebenszeitprävalenz der Bipolar-I-Störung wird auf 0.3% bis 1.6% geschätzt. Die Prävalenz des gesamtem bipolaren Spektrums ist deutlich höher (5%). Bei der Bipo­lar-I-Störung ist das Geschlechterverhält­nis etwa gleich verteilt, während bei Bipo­lar-II-Störungen die Frauen überwiegen. Die Ersterkrankung tritt in der späten Ju­gend oder im frühen Erwachsenenalter auf (15-24 Jahre).

Nur der geringste Teil der Patientinnen und Patienten mit bipolarer Störung wird überhaupt je korrekt diagnostiziert und adäquat behandelt. Man schätzt, dass nur bei etwa einem Viertel der Patientinnen und Patienten mit bipolarer Störung eine solche überhaupt erkannt wird. Durchschnittlich dauert es vom Auf­treten erster Symptome bis zur Diagnose­stellung 5-10 Jahre. Ein Drittel aller Patientinnen und Pati­enten begeht Suizidversuche, 10-20% sterben durch Suizid.

Obwohl den bipolaren Störungen heute viel mehr Beachtung ge­schenkt wird als vor 10 Jahren, bestehen noch immer Defizite im Erkennen der Krankheit, in der Diagnosestellung und in der Behandlung. Depression ist das erste Symptom, welches von der Mehrheit der Patientinnen und Patienten mit bipolarer Störung berichtet wird. Deshalb ist es wichtig, ob in der Lebensgeschichte Manien oder Hypomanien bei depressiven Patientinnen und Patienten oder in deren Familie vorkommen.

Die internati­onale Klassifikation psychischer Störungen (ICD-10) charakterisiert die Bipo­lar-I-Störung als eine Störung, die durch wiederholte (d.h. wenigstens zwei) Episoden charakterisiert ist, in denen Stimmung und Aktivitätsniveau der Patientin oder des Pati­enten deutlich gestört sind. Bei dieser Störung treten einmal eine gehobene Stimmung, vermehrter Antrieb und Aktivität (Manie) auf, dann wieder eine Stim­mungssenkung, verminderter Antrieb und Aktivi­tät (Depression). Die Bipolar-II-Stö­rung ist charakterisiert durch das Auftreten einer oder mehrerer Episoden einer Depression zusammen mit mindestens einer hypomanen Episode.

Charakteristischer­weise ist die Besserung zwischen den Episoden vollständig. Rapid cycling wird als besondere Verlaufs­form der bipolaren Störung betrachtet. Definiert wird es als Krankheitsverlauf mit vier oder mehr Epi­soden pro Jahr.

Eine multifaktorielle Krankheitsursache der bipolaren Störung wird angenommen. So­wohl ge­netische als auch biologische und psychosoziale Faktoren stehen in Wech­selbeziehung.

Medikamentöse Therapie

In der medikamentösen Therapie der bi­polaren Störung gilt es zwischen Akuttherapie, Erhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe zu unterscheiden.

• Akuttherapie: Zur Behandlung der akuten Manie werden als Mittel der Wahl Monotherapien mit Lithium, Valproat (Depakine®) oder verschiedenen atypischen Antipsychotika empfohlen. Die Kombination einer stimmungsstabilisierenden Substanz (Lithium, Valproat) mit einem atypischen Antipsychotikum ist besonders wirksam. Bei der bipolaren Depression besteht die beste Wirksamkeit für Quetiapin (Seroquel®) und Lithium als Monotherapie. Eine Kombination einer stimmungsstabilisierenden bzw. antimanischen Substanz mit einem Antidepressivum, vor allem Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Bupropion (Wellbutrin®) wird ebenfalls empfohlen.
• Erhaltungstherapie und Rückfallprophylaxe: In der Erhal­tungstherapie und Rück­fallprophylaxe werden Lithium, Quetiapin, Lamotrigin (Lamictal®) zur Vorbeugung depressiver Episoden, Aripiprazol (Abilify®) zur Vorbeugung manischer Episoden, Olanzapin (Zyprexa®), Valproat, die Kombination aus Lithium und Valproat oder die Kombinationen aus Lithium oder Valproat mit Quetiapin empfohlen.

Voraussetzung für eine Behandlung ist eine korrekte Diagnose. «Die Betroffenen gehen in einer depressiven Phase tendenziell zum Hausarzt und nicht zum Psychiater, oft aus Angst vor Stigmatisierung», sagt der Freiburger Psychiater. Das kann jedoch nachteilig sein, weil eine umfassende Anamnese unter Einbeziehung des Partners nötig, aber sehr zeitaufwendig ist. Für den Hausarzt ist das kaum machbar.

Obwohl die Ursachen der bipolaren Störung wenig bekannt sind, stehen wirksame Behandlungen zur Verfügung. Bemerken Betroffene oder Angehörige Symptome einer bipolaren Störung, sollten sie nicht zögern, professionelle Hilfe in Anspruch zu nehmen.

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