Unser Fach hat stets davon profitiert, neue Methoden in den Behandlungskanon zu integrieren; denken wir zum Beispiel an störungsspezifische Psychotherapieverfahren oder die gemeindenahe Behandlung chronisch Kranker. Im Moment steht eine Innovation vor der Tür, die ähnliches Potenzial zur tiefgreifenden Bereicherung unseres Faches hat: gezielte Hirnstimulation mit magnetischen oder elektrischen Impulsen.
Interventionelle Methoden umfassen Techniken, die invasiv (Tiefe Hirnstimulation) oder nicht-invasiv (Elektrokonvulsionstherapie (EKT), transkranielle Magnetstimulation (TMS), transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS)) die Hirnfunktion beeinflussen können.
Etablierte und experimentelle Methoden
Manche Methode ist schon älter und etabliert wie die EKT. Die EKT ist hocheffektiv bei therapieresistenten Depressionen oder schweren katatonen Zuständen. Der genaue Wirkmechanismus ist weiterhin ungeklärt, eine Störung dysfunktionaler Hirnnetzwerke wird angenommen.
Ähnlich ist der Mechanismus der tiefen Hirnstimulation zu verstehen. Auch hier werden Elektroden gezielt in Regionen eingesetzt, die zentral für das Belohnungssystem (bei der Depression) oder für hochautomatisierte Bewegungsabläufe (bei Zwangshandlungen oder Tourette) sind.
Durch elektrische Stimulation vor Ort werden diese dysfunktionalen Netzwerke gestört, wodurch sich alternative Schaltkreise entwickeln können. Bei schwersten therapieresistenten Depressionen oder Zwangserkrankungen können Patienten von dieser noch experimentellen Behandlung profitieren.
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Die Operation steht dann am Ende eines intensiven Behandlungsalgorithmus und am Beginn einer neuen integrierten Behandlung, bei der Hirnstimulation mit Psychotherapie und Pharmakotherapie kombiniert wird. Noch kommt diese Behandlung nur für wenige Menschen in Frage, denn der Aufwand ist hoch und die Wirkung ist nur für schwerste Fälle belegt.
Im Gegensatz dazu könnten nicht-invasive Techniken wie tDCS und TMS in Zukunft breit angewendet werden. Sie sind vergleichsweise günstig und sehr sicher. Die tDCS liesse sich beispielsweise auch von Patienten zuhause selbst durchführen. Aktuell werden diese neuen nicht-invasiven Methoden intensiv beforscht.
Erfolge der TMS
Bei der Behandlung von Depressionen oder akustischen verbalen Halluzinationen sind die Erfolge der TMS schon dokumentiert. Gute Ergebnisse gibt es auch für Zwangsstörungen, Schmerzen bei der Fibromyalgie oder spezifische Patientengruppen mit Negativsymptomatik bei Schizophrenie. Für einige Erkrankungen laufen aktuell grosse Evaluationsstudien.
Allerdings stehen für diese wichtigen multizentrischen Studien nicht annähernd so viele Forschungsmittel zur Verfügung wie bei der Einführung neuer Pharmaka. Wir werden daher noch länger warten müssen, bis alle Effekte in grossen, methodisch konservativen Studien ausreichend belegt sind.
Neue Möglichkeiten für die Psychiatrie
Dagegen ergeben sich aus dem Einsatz der neuen Hirnstimulationsmethoden hervorragende neue Möglichkeiten für unser Fach. Die neuen Methoden verändern den psychiatrischen Behandlungsalgorithmus: nicht mehr die Diagnose allein bestimmt die Therapieform, sondern die Behandlung bewegt sich auf der Ebene von Symptomdimensionen. Beispiele hierfür sind einzelne Gedächtnisprozesse, Stimmenwahrnehmung, Emotionsverarbeitung, motivationale oder motorische Störungen.
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Die Behandlung des Stimmenhörens durch hemmende TMS über dem linken Hörkortex ist sehr effektiv, aber nur für diese Symptomatik und besonders für Menschen, deren Hörkortex überaktiv ist. TMS und tDCS erlauben eine passgenaue zeitlich begrenzte Veränderung der Funktion einzelner Hirnregionen. Nachgeordnet können so ganze Netzwerke beeinflusst werden.
Manche Stimulationsverfahren werden gegen Pharmakotherapie getestet, andere Studien zielen darauf ab, den zusätzlichen Gewinn einer solchen Therapie bei bestehender Pharmako- und Psychotherapie zu prüfen. Besonders spannend sind Ansätze, die gezielt Hirnfunktionen beeinflussen, um die Wirkung von Psychotherapie zu verstärken.
Die Integration von Hirnstimulationsmethoden in das Behandlungsspektrum der Psychiatrie zwingt uns, wieder neu über psychiatrische Erkrankungen nachzudenken. Die Herausforderungen dabei sind die präzise Indikationsstellung, die Planung und die Durchführung der verschiedenen Interventionen.
Die Behandlung kann nur gelingen, wenn relevante Verhaltensweisen oder spezifisches Erleben beim Patienten identifiziert werden. Ausserdem benötigen Psychiaterinnen und Psychiater für die Behandlungen deutlich mehr Wissen über die Funktionsweise des Gehirns als bisher.
Gleichzeitig müssen wir bestimmen, welche Behandlungen sich gut kombinieren lassen, wann Pharmakotherapie sinnvoll ist oder wann eine psychotherapeutische Intervention am effektivsten eingesetzt wird.
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Die neuen Hirnstimulationsverfahren eröffnen für unser Fach einige Chancen. Individualisierte, wissenschaftlich begründete Behandlungen werden mit der Integration von Hirnstimulationsmethoden in greifbare Nähe rücken und die allgemeine Behandlung von Diagnosen nach Standardschema ablösen.
Unsere Patientinnen und Patienten dürfen darauf hoffen, dass die psychiatrische Behandlung weniger Nebenwirkungen und höhere Erfolgsraten aufweist als heute. Wir als Psychiaterinnen und Psychiater können unsere Kompetenzen sinnvoll erweitern.
Tiefe Hirnstimulation (THS)
Neben der inzwischen regelhaften und sehr erfolgreichen Behandlung der motorischen Symptome von Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson mit tiefer Hirnstimulation (THS) (1) besteht ein grosses Interesse daran, diese Behandlungsmethode auf psychiatrische Krankheitsbilder auszuweiten.
Die THS beschreibt ein invasives Verfahren, bei dem durch einen neurochirurgischen Eingriff Elektroden bilateral in einer zuvor definierten Zielregion des Gehirns implantiert werden. Diese Elektroden sind über ein Verbindungskabel mit einem Generator verbunden, der subkutan in der Region des Schlüsselbeins implantiert wird.
Dieser batteriebetriebene Generator sendet dauerhaft hochfrequent elektrische Impulse an die Elektroden, wodurch die Hirnregion, in der die Elektroden platziert worden sind, sowie ein Teil des umliegenden Gewebes lokal stimuliert und dadurch moduliert werden (2, 3). In Abbildung 1 ist das Stimulationssystem schematisch abgebildet.
THS bei Depression
Etwa 4,4 Prozent der globalen Population erfüllte im Jahr 2015 die Diagnosekriterien für eine Depression. Die Lebenszeitprävalenz liegt bei etwa 20 Prozent (4). Damit gehören Depressionen neben Angststörungen zu den weltweit am häufigsten auftretenden psychiatrischen Erkrankungen (5).
Im Regelfall lassen sich Depressionen sehr gut mit Psychotherapie, Psychopharmaka und bei schwereren Verläufen mit Elektrokonvulsionstherapie (EKT) behandeln (8). Es gibt jedoch eine Gruppe von erkrankten Personen, bei der mit Standardtherapien keine Remission erzielt werden kann. Dies betrifft etwa 30 Prozent der Patienten (9, 10), welche als therapieresistent beschrieben werden (11). Etwa seit dem Jahr 2000 wird die THS als experimentelle Behandlungsmethode für diese Patientengruppe erforscht.
Auf Grundlage intensiver bildgebender Forschung und auf Basis von Läsionsstudien wurden biologische Depressionsmodelle entwickelt, die Depressionen mit Dysfunktionen relevanter zerebraler Netzwerke assoziieren (12-14). Als erstes Zielgebiet für THS bei Depression wurde der subgenuale zinguläre Kortex (sACC, Cg 25) gewählt (15), dem im limbisch-kortikalen Modell der Depression eine zentrale Rolle zugeschrieben wird (12).
Die Forschung der letzten Jahre stützt die Hypothese, dass Depressionen mit einem dysfunktionalen Belohnungssystem assoziiert sind und sich Strukturen dieses Systems entsprechend als Zielpunkte für die THS eignen könnten (Überblick bei Schläpfer et al. [16]). Auf Grundlage dieser Überlegungen wurden der Nucleus accumbens (NAcc) und insbesondere der superolaterale Strang des medialen Vorderhirnbündels (slMFB) als Zielregionen für die THS bei Depression eruiert (16).
Beim medialen Vorderhirnbündel (MFB) handelt es sich um eine Faserbahn, die unter anderem die Area Tegmentalis Ventralis (VTA) mit dem anterioren Schenkel der Capsula Interna (ALIC) und dem NAcc verbindet und sich bis in den Frontallappen erstreckt. Sie weist somit anatomische und funktionelle Verknüpfungen zu bisherigen Zielregionen auf (17, 18).
Erste Erfolge der tiefen Hirnstimulation des slMFB mit insgesamt 28 schwer depressiven Patienten konnten erste Erfolge der tiefen Hirnstimulation des slMFB zeigen (19-22). Über die Hälfte wies bereits innerhalb weniger Tage deutliche antidepressive Effekte auf (19, 21, 22), die sich über mindestens 4 Jahre stabil zeigten (20).
Über unterschiedliche Stimulationsziele hinweg zeigte sich in einer Metaanalyse eine signifikant höhere Ansprechrate bei aktiver Stimulation im Vergleich zur Sham-Stimulation und eine deutlichere Reduktion der depressiven Symptomatik bei Beurteilung mit der Hamilton-Depression-Rating-Scale (HDRS) und der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (23).
Aufgrund der kleinen Stichproben, zum Teil fehlender Gruppenunterschiede, teilweise unzureichender Kontrollgruppen und Verblindung müssen diese Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden (23). Im Oktober 2018 startete daher eine neue gross angelegte (n = 47), Sham-kontrollierte Studie mit doppelblindem Design, um die Wirksamkeit und Sicherheit der tiefen Hirnstimulation des slMFB bei Depression weiter zu untersuchen (FORESEE III: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03653858).
THS bei Zwangserkrankung
Anders als für die Behandlung von Depressionen ist für die Behandlung schwerer, therapieresistenter Zwangserkrankungen die THS von der US Food and Drug Administration (FDA) im Rahmen der humanitären Ausnahmeregelung (HDE)* für seltene Erkrankungen zugelassen (29). Darauf basierend liegt in Europa ausserdem eine vorläufige CE-Zertifizierung vor. Als Stimulationsziel ist dabei der anteriore Schenkel der Capsula Interna (AIC) vorgesehen (30).
Zwangserkrankungen zeichnen sich durch intrusive, sich ungewollt aufdrängende, unangenehme Zwangsgedanken und/oder -handlungen aus, gegen die zumeist erfolglos versucht wird, Widerstand zu leisten (ICD 10, F42 [6]; DSM-5 [7]).
Häufige Zwangsgedanken umfassen zum Beispiel Kontaminationsängste, unangemessene aggressive oder sexuelle Inhalte und das Bedürfnis nach einer bestimmten (An-)Ordnung (31). Betroffene verwenden häufig Stunden auf die Befriedigung der Zwänge und vernachlässigen deshalb soziale Beziehungen, berufliche und/oder schulische Verpflichtungen und sind somit in ihrem alltäglichen Leben massiv beeinträchtigt (31, 32).
International wird eine Sechsmonatsprävalenz von 0,7 bis 2,1 Prozent beschrieben (33). Für die Zürcher Kohortenstudie wird ebenfalls eine Einjahresprävalenz von 0,7 Prozent und darüber hinaus eine Lebenszeitprävalenz von 3,5 Prozent angegeben (34). Betroffene leiden zusätzlich häufig an komorbiden psychischen Erkrankungen, insbesondere Angststörungen und affektiven Störungen (35, 36).
Trotz guter Belege für die Wirksamkeit verschiedener Formen von Psychotherapie sowie Medikamenten (SSRI und Clomipramin) wird bei der Behandlung von Zwangserkrankungen selten eine Remission erwirkt (36), und der Anteil an Betroffenen, die nicht ausreichend auf eine Behandlung ansprechen und daher als therapierefraktär eingeschätzt werden, liegt bei 40 bis 60 Prozent (37). Für diese Personen könnte eine Behandlung mittels tiefer Hirnstimulation indiziert sein.
Typischerweise wird bei der Betrachtung der Pathophysiologie der Zwangserkrankung auf das Modell der kortikostriato-thalamo-kortikalen Schleifen zurückgegriffen (26, 38, 39). Insbesondere neuronale Schleifen, die den orbitofrontalen Kortex (OCF), den anterioren zingulären Kortex (ACC) und das Striatum umfassen, sind bei Zwangserkrankungen anatomisch auffällig.
Funktionelle Auffälligkeiten zeigen sich ebenfalls im OFC, ACC und darüber hinaus im Nucleus Caudatus und im anterioren Thalamus (39). Ein detaillierter Überblick ist bei Ahmari und Dougherty (39) und bei Karas et al. (26) zu finden.
Ausgehend von diesen komplexen Verschaltungen überrascht es nicht, dass unterschiedliche Zielregionen für eine THS bei Zwangserkrankungen infrage kommen und zurzeit erforscht werden. Dabei lässt sich eine starke Überlappung mit den Zielregionen, die zur Behandlung von Depressionen untersucht werden, feststellen (Abbildung 2).
Dies lässt sich zum Teil anhand von Läsionsstudien erklären, in denen eine Läsion des gleichen Hirnareals mit einer deutlichen Verbesserung von depressiven Symptomen wie auch von Zwangssymptomen aussoziiert werden konnte (Überblick bei Shah et al. [40]). Zusammen mit der häufigen Komorbidität mit depressiven Erkrankungen (35, 36) und dem Ansprechen auf Antidepressiva (36) lässt dies den Schluss zu, dass die bei Depression und Zwangsstörung beteiligten zerebralen Netzwerke einander überschneiden.
In einer aktuellen Übersichtsarbeit tragen Borders et al. (25) die Ergebnisse bisheriger Studien zur THS bei Zwangserkrankung zusammen und vergleichen die Ergebnisse hinsichtlich einer Veränderung des Gesamtscores in der Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS, [41]), die zur Einschätzung der Krankheitsschwere genutzt wird, unter tiefer Hirnstimulation im Vergleich zum Ausgangswert.
In die Übersichtsarbeit gingen dabei Daten von Studien mit insgesamt neun unterschiedlichen Zielregionen ein. Bemerkenswert ist, dass sich über die unterschiedlichen Zielgebiete hinweg ein Rückgang der Zwangssymptomatik zeigt, die eine Bandbreite von 7,9 bis 97,0 Prozent des Y-BOCSGesamtscores umfasst.
Wie bereits im Abschnitt zu Depression beschrieben, verknüpft das slMFB zentrale Strukturen des Belohnungsnetzwerkes. Dabei verbindet es auch Strukturen, die bereits bei der Behandlung von Zwangserkrankungen von Relevanz sind, und bietet sich daher als Zielgebiet für die THS besonders an (42). Coenen et al. (42) beschreiben 2 Fälle, die von der Stimulation des slMFB bei Zwangserkrankung profitiert haben.
Darüber hinaus wurden im Rahmen einer Fallserie in unserer Abteilung 5 weitere Personen mit THS des slMFB bei Zwangserkrankungen behandelt und zeigten bereits nach 1 Monat eine Reduktion der Zwangssymptomatik um im Mittel 50 Prozent (erhoben mittels Y-BOCS), wobei nur 1 Person nicht auf die Behandlung ansprach (43).
Aufgrund der bis jetzt relativ geringen Fallzahlen pro Zielregion ist die Berechnung von Metaanalysen für einzelne Zielregionen wenig sinnvoll. zent (44).
Behandlungssicherheit
Hinsichtlich potenzieller Risiken und Nebenwirkungen der THS kann in der Regel zwischen operationsbezogenen Risiken und stimulationsbezogenen Nebenwirkungen unterschieden werden. Die häufigste ernst zu nehmende Nebenwirkung im Kontext der Operation besteht in einer Infektion, selten treten Blutungen auf.
Neben selteneren Nebenwirkungen treten häufig Schmerzen um die Schnittstelle herum und in Folge der Anästhesie Übelkeit und Heiserkeit auf. Gelegentliche stimulationsbezogene Nebenwirkungen umfassen unter anderem hypomane Symptome, Enthemmung, Veränderung der Libido, erhöhte Ängstlichkeit und Schlafstörungen (23, 44), die in den allermeisten Fällen jedoch vorübergehend sind (23).
Kopf-/Nackenschmerzen sowie Hör- und Sehstörungen bleiben in wenigen Fällen längerfristig bestehen. Darüber hinaus werden in einigen Fällen Missempfindungen in Bezug auf das Stimulationssystem, insbesondere das Verbindungskabel, berichtet (23). Obwohl in einzelnen Fällen Wortfindungsstörungen berichtet werden (44), sind im Rahmen neuropsychologischer Testverfahren bisher keine anhaltenden kognitiven Einbussen festgestellt worden (45-48).
Eine systematische Untersuchung von Persönlichkeitsdimensionen anhand des Fünf-Faktoren-Modells fand keine Persönlichkeitsveränderungen im Laufe der Depressionsbehandlung mit THS des slMFB.
Ausblick
Angesichts der Therapieresistenz und der Schwere der Erkrankung in den Fällen, in denen eine THS durchgeführt wurde, sind die bisherigen Ergebnisse in den Bereichen Depression und Zwangserkrankung durchaus vielversprechend.
Allerdings kann bis anhin keine Aussage darüber getroffen werden, welche Zielregion am besten zur Behandlung geeignet ist. Karas et al. (26) schlagen daher bei Zwangserkrankungen ein zentrenübergreifendes Register vor, um demografische Angaben, komorbide Erkrankungen, die genaue Elektrodenpositionierung, Parametersetting sowie OutcomeMasse bündeln und systematisch vergleichen zu können. Dies erscheint auch für den Bereich Depression sinnvoll.
Zudem sind weitere kontrollierte, verblindete Studien mit grösseren Fallzahlen notwendig, um eine fundierte Risiko-Nutzen-Abwägung dieser Behandlung vornehmen zu können. Um zu möglichst aussagekräftigen Ergebnissen und einer breiten Evidenzlage zu gelangen, ist ein standardisiertes Vorgehen bezüglich Studiendesign, Patientenauswahl und Auswahl des Zielgebiets über die durchführenden Zentren hinweg notwendig.
Aufgrund des bis anhin beschränkten Wissens bezüglich THS bei psychiatrischen Erkrankungen sollte die Behandlung in spezialisierten Zentren stattfinden. Entsprechende Handlungsleitlinien finden sich bei Nuttin et al. (50).
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