Mangelnde Fürsorge, einschneidende Ereignisse oder gar Missbrauch: Traumatische Kindheitserfahrungen erhöhen das Risiko für psychische und physische Erkrankungen und können auch lange Zeit später noch zu psychiatrischen Störungen führen.
Wie werden traumatische Erlebnisse im Gehirn gespeichert?
Doch wie werden traumatische Erlebnisse dauerhaft im Gehirn gespeichert? Was passiert in den Nervenzellen eines Kindes, wenn Angst und Stress seine normalen Bewältigungsmechanismen überfordern? «Wir gehen heute davon aus, dass Erfahrungen abgespeichert werden, indem sich die Verbindungen zwischen den Hirnzellen verändern. Doch was genau auf molekularer Ebene in diesen Zellen passiert, ist weiterhin ein Rätsel», erklärt ETH-Fellow Rodrigo Arzate-Mejia.
Dieses starre Menschenbild geriet in den letzten 20 Jahren im Zuge der Sequenzierung des Genoms langsam ins Wanken. Mit dem Aufkommen der Genetik setzte sich zunehmend die Sichtweise durch, dass unsere Gene bestimmen, wer wir sind.
Die Rolle der Epigenetik
Diese externen Faktoren wirken auf unser Genom, indem sie mit dem Epigenom interagieren, einem Ensemble biochemischer Markierungen auf oder um die DNA herum. Im Gegensatz zur DNA, deren Sequenz unveränderlich ist, kann das Epigenom durch eine sich ändernde Umgebung modifiziert werden. Epigenetische Mechanismen sind notwendig, um die DNA zu lesen und zu interpretieren.
«Ohne sie», so der ETH-Postdoc, «sind Gene lediglich ein starrer Code. Nur durch die Anpassung des Epigenom auf unterschiedliche Umwelteinflüsse ist zum Beispiel zu erklären, warum eineiige Zwillinge, die das gleiche Genmaterial teilen, sich sowohl körperlich als auch charakterlich unterscheiden können. Je nach Erfahrungen und Lebensbedingungen treten geringfügige Unterschiede in der Aktivität einiger Gene auf, die im Laufe der Zeit zu unterschiedlichen Merkmalen führen.
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Doch damit nicht genug: Isabelle Mansuy konnte mit ihrem Team bei Mäusen zeigen, dass Umwelteinflüsse epigenetische Spuren auf Genen hinterlassen, welche sich über die Keimzellen von einer Generation auf die nächste übertragen können. Die durch traumatische Kindheitserfahrungen ausgelöste Depression wird damit ebenso vererbbar wie die Augenfarbe oder die Statur.
Forschung von Rodrigo Arzate-Mejia
Rodrigo Arzate-Mejia ist 16, als er das erste Mal von Epigenetik hört. Die Frage, wie Gene reguliert werden, wird ihn während seines ganzen Studiums an der Universidad Nacional Autónoma de México in Mexiko City begleiten. Dort wird Arzate-Mejia nach Forschungsaufenthalten an der Johns Hopkins University, dem Marine Biological Laboratory in Massachusetts und der Emory University 2020 auch sein Doktorat abschliessen.
In seiner Dissertation zeigt er mit einem Mix aus innovativen Methoden aus der Molekularbiologie, der Genetik und der Bioinformatik, dass die Genomarchitektur entscheidend ist für die Regulation der Genaktivität. Die DNA einer Zelle ist rund zwei Meter lang. Obwohl sie im winzig kleinen Zellkern Platz hat, kann sie trotzdem ihre Struktur ändern. Welche Gene wie aktiviert werden, hängt daher auch von der räumlichen Anordnung des DNA-Stranges ab.
Hinzu kommt: Die DNA kann sogenannte Chromatinschlaufen bilden, welche die Isolierung einiger Gene ermöglichen. «Da diese Gene besonders wichtig sind und deshalb nicht unkontrolliert aktiviert werden dürfen, erhalten sie im Zellkern ihren eigenen Raum in diesen Schlaufen», erklärt der ETH-Postdoc.
Es sind die Nervenzellen, die es ihm angetan haben: «Neuronen teilen sich im Unterschied zu anderen Zellen nicht mehr. Sie integrieren sehr viel Information, passen sich kontinuierlich ihrer Umwelt an und eignen sich daher gut um zu verstehen, wie Erfahrungen molekular gespeichert werden.» Zudem steht die Erforschung epigenetischer Veränderungen im Gehirn erst am Anfang.
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Um zu verstehen, wie sich traumatische Erfahrungen auf die Nervenzellen auswirken, arbeitet Arzate-Mejia mit Labormäusen. «Wir setzten junge Mäuse Bedingungen aus, die ein Kindheitstrauma simulieren. Wenn die Tiere dann erwachsen sind, testen wir ihr Verhalten und ihre kognitiven Leistungen und untersuchen ihre Nervenzellen im Gehirn auf genetische und epigenetische Veränderungen», erklärt Arzate-Mejia die Versuchsanordnung.
Erste Ergebnisse dieser Forschung deuten darauf hin, dass auch Gene, die für wichtige kognitive Funktionen im Gehirn verantwortlich sind, durch Chromatinschlaufen geschützt sind. Wird dieser Schutz durch Veränderungen in der DNA-Struktur beeinträchtigt, die durch Stress erzeugtet wurden, können dauerhafte Fehlfunktion resultieren, da die Gene dann unkontrolliert mit ihrer Umwelt interagieren.
Umweltfaktoren und Reversibilität von Trauma
Forschende der Universität Zürich und der ETH Zürich konnten zeigen, dass eine anregende Umgebung traumabedingte Symptome bei Mäusen rückgängig machen kann. Eine positive Umwelt kann die Folgen eines frühkindlichen Traumas umkehren.
Ebenso bekannt ist, dass negative Folgen eines Traumas auch bei den Kindern von Betroffenen auftreten können, auch wenn diese selbst keinen solchen Stress erfahren haben. Frühkindlicher Stress kann aber auch dazu führen, dass Betroffene später mit schwierigen Situationen besser umgehen können. Auch diese Fähigkeit wird auf die Nachfolgegenerationen vererbt.
Nun zeigt Mansuys Forscherteam erstmals, dass solche stressbedingten Verhaltensänderungen bei Mäusen reversibel sind. Leben männliche Mäuse, die während ihrer frühen Kindheit Stress ausgesetzt waren, im Erwachsenenalter unter angenehmen Bedingungen, normalisiert sich sowohl ihr Verhalten wie auch das ihrer Nachkommen.
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«Lange nach den traumatischen Erlebnissen führt die Haltung in einer abwechslungsreichen Umgebung dazu, dass die Verhaltenssymptome bei erwachsenen Tieren rückgängig gemacht und nicht mehr an den Nachwuchs vererbt werden», fasst Isabelle Mansuy die neuen Erkenntnisse zusammen.
Auf molekularer Ebene äussern sich diese Verhaltensänderungen in einem erhöhten Level des Glucocorticoid-Rezeptors im Hippocampus, einer für kognitive Prozesse essenziellen Hirnregion. Diese ist mitverantwortlich, um Stressreaktionen stillzulegen, indem der Rezeptor Stresshormone wie Cortison bindet. Grund dafür ist eine veränderte epigenetische Regulierung des Gens für den Rezeptor.
Traumatische Erlebnisse führen dazu, dass mehrere der «dämpfenden» Methylgruppen von den genetischen Steuersequenzen entfernt werden. Dadurch erhöht sich die Genaktivität und der Glucocorticoid-Rezeptor wird vermehrt produziert. Diese modifizierte epigenetische Steuerung zeigt sich nicht nur in den Zellen des Hippocampus traumatisierter Jungtiere, sondern auch in den Keimzellen ihrer Väter.
Isabelle Mansuy und ihr Team konnten nun nachweisen, dass die Auswirkungen frühkindlicher Traumata durch eine stressarme, abwechslungsreiche Umwelt im Erwachsenenalter korrigiert werden können. Zugleich verhindert das korrigierte Methylierungsmuster, dass die Symptome an den Nachwuchs vererbt werden.
«Bisher war einzig bei pharmakologischen Medikamenten bekannt, dass sie epigenetische Veränderungen, die das Verhalten beeinflussen, korrigieren können. Nun wissen wir, dass dies auch durch Umweltanpassungen wie abwechslungsreiche Lebensbedingungen möglich ist», unterstreicht Mansuy.
Neurobiologie von CPTSD: Wie Traumata das Gehirn verändern
Traumatische Erlebnisse hinterlassen nicht nur seelische, sondern auch physische Spuren im Gehirn. Studien zeigen, dass drei Hirnregionen bei Menschen mit CPTSD besonders betroffen sind:
- Amygdala: Das «Alarmzentrum» des Gehirns ist bei Betroffenen oft überaktiv, was zu erhöhter Wachsamkeit und einer dauerhaften Stressreaktion führt.
- Hippocampus: Diese Region, die für das Erinnern und Verarbeiten von Erlebnissen zuständig ist, zeigt häufig eine reduzierte Aktivität. Dies kann dazu führen, dass traumatische Erinnerungen unvollständig oder verzerrt verarbeitet werden und Flashbacks begünstigen.
- Präfrontaler Cortex: Diese Region, die für die Regulation von Emotionen und Impulsen zuständig ist, ist bei Menschen mit CPTSD oft weniger aktiv, was emotionale Dysregulation und Impulsivität verstärkt.
Trauma bewirkt, dass das Gehirn in einen dauerhaften «Überlebensmodus» versetzt wird. Betroffene befinden sich häufig in einem Zustand ständiger Bedrohung, obwohl keine reale Gefahr besteht. Dieser Zustand kann das Leben tiefgreifend beeinträchtigen und die Fähigkeit, Beziehungen aufzubauen oder sich sicher zu fühlen, erschweren.
Epigenetik: Die transgenerationale Weitergabe von Trauma
Neben den direkten neurobiologischen Veränderungen spielt die Epigenetik eine bedeutende Rolle bei der Erklärung, warum manche Menschen anfälliger für CPTSD sind. Epigenetik beschreibt die Mechanismen, durch die Umwelteinflüsse - wie Traumata - die Aktivität von Genen beeinflussen können, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern. Diese Veränderungen können an die nächste Generation weitergegeben werden.
Studien an Nachkommen von Holocaust-Überlebenden und Menschen, die in Kriegsgebieten aufgewachsen sind, zeigen, dass Kinder und Enkelkinder von traumatisierten Personen ein erhöhtes Risiko für psychische Störungen haben können. Dies geschieht oft durch epigenetische Veränderungen, die die Stressreaktion des Körpers beeinflussen.
Schutzfaktoren und Resilienz
Nicht alle Menschen, die traumatischen Belastungen ausgesetzt sind, entwickeln CPTSD. Schutzfaktoren spielen eine entscheidende Rolle dabei, die Auswirkungen von Trauma abzufedern.
- Stabile Bindungen: Emotionale Unterstützung durch Bezugspersonen kann die Resilienz stärken.
- Positive Erfahrungen in anderen Lebensbereichen: Auch wenn ein Bereich des Lebens belastend ist, können erfüllende soziale Beziehungen oder berufliche Erfolge schützend wirken.
- Persönliche Resilienz: Individuelle Fähigkeiten wie Problemlösungsstrategien, Optimismus oder die Fähigkeit, mit Stress umzugehen, können das Risiko reduzieren.
Wie sich Verständnis und Therapie weiterentwickeln
Das wachsende Wissen über die neurobiologischen und epigenetischen Mechanismen hinter CPTSD hat die Therapieansätze verändert. Neue Behandlungsformen wie körperorientierte Therapien (z. B. Somatic Experiencing) oder Ansätze, die die Neuroplastizität des Gehirns nutzen, helfen Betroffenen, ihr Gehirn buchstäblich neu zu «verdrahten».
Die Rolle der Chromatin-Flexibilität bei der Erinnerungsbildung
Innerhalb jeder Zelle eines lebenden Organismus ist das von der DNA kodierte genetische Material dasselbe, aber die verschiedenen Zelltypen, aus denen der Körper besteht, wie z. B. Hautzellen, Nierenzellen oder Nervenzellen, drücken jeweils einen anderen Satz von Genen aus. Studien haben ergeben, dass die inhärente Erregbarkeit der Neuronen eine Rolle spielt, aber die gängige Vorstellung, wie Lernen funktioniert, hat die Steuerzentrale des Neurons, also seinen Kern, vernachlässigt.
Wissenschaftler der EPFL unter der Leitung des Neurowissenschaftlers Johannes Gräff wollten herausfinden, ob die Epigenetik einen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit haben könnte, dass Neuronen für die Erinnerungsbildung ausgewählt werden. Ihre Forschung an Mäusen, die nun in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurde, zeigt, dass der epigenetische Zustand eines Neurons ausschlaggebend für seine Rolle bei der Kodierung von Erinnerungen ist. «Wir beleuchten den ersten Schritt der Erinnerungsbildung von einer DNA-zentrierten Ebene aus», sagt Johannes Gräff.
Johannes Gräff und sein Team fragten sich, ob epigenetische Faktoren die "Gedächtnisfunktion" eines Neurons beeinflussen können. Ein Neuron kann epigenetisch offen sein - wenn die DNA in seinem Kern locker oder entspannt ist - oder geschlossen - wenn die DNA kompakt und fest ist. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass es die offenen Neuronen waren, die am ehesten für die "Gedächtnisspur" ausgewählt wurden, die spärliche Ansammlung von Neuronen im Gehirn, die bei einem neuen Lernvorgang elektrische Aktivität zeigt. Tatsächlich waren die Neuronen, die sich in einem offeneren Chromatinzustand befanden, auch diejenigen, die eine höhere elektrische Aktivität aufwiesen.
Die EPFL-Forschenden setzten dann ein Virus ein, um epigenetische Enzyme zu verabreichen, die die Offenheit der Neuronen künstlich herbeiführen. Sie stellten fest, dass die entsprechenden Mäuse viel besser lernten.
Gräff erklärt: «Sie rücken von der vorherrschenden neurowissenschaftlichen Sichtweise auf Lernen und Gedächtnis ab, die sich auf die Bedeutung der synaptischen Plastizität konzentriert, und legen den Schwerpunkt neu auf das, was im Kern eines Neurons, auf seiner DNA, geschieht. Das ist sehr wichtig, da viele kognitive Störungen wie die Alzheimer-Krankheit und die posttraumatische Belastungsstörung durch fehlerhafte epigenetische Mechanismen gekennzeichnet sind.»
Definition der Epigenetik
Was ist Epigenetik? Sie ist die biologische Wissenschaft der Veränderungen im erblich genetischen Ausdruck mit Auswirkung im Somatischen und ohne Veränderung in der DNA Sequenz. Dies kann auch die Expression eines Gens betreffen.Mit anderen Worten: Grundsätzlich kann ein Gen durch Umgebungseinflüsse zu einem anderen Ausdruck gelangen als in der DNA Sequenz festgeschrieben.
Eine solche Veränderung kann gar vererbt werden, indem epigenetische Marker offenbar via Samen- und Eizellen weitergegeben werden. Da in der Regel ja bei Keimzellen-Bildung bei Säugetieren die epigenetischen Markierungen wieder entfernt werden, bedeuten epigenetische Vererbungen Sonderfälle.
Molekulare Aktivitäten der Epigenetik
Die Erbsubstanz DNA (oder deutsch DNS) ist von Proteinen, den Histonen, umgeben:
- methylieren (Anhängen von Methylgruppen) von DNA und Histonen (Methyl: CH3). Traumata können zu weniger Methylierung von Genen führen, diese dann wiederum diese Gene veranlassen kann sich zu exprimieren, was eine Panikstörung fördern kann.
- RNA Interferenzen schalten Gene ab, indem sie die Gen-entsprechende m-RNA blockieren (und spalten).
- acetylieren oder deacetylieren (Hinzufügen oder entfernen von Acetylgruppen) an Histone (generell Histon-Modifikation).
- Dopamin und Serotonin sollen gemäss neuesten Befunden auch modulierende Funktion am Chromatin ausüben können.
Epigenetische Modifikationen durch Stress und Umwelt
Epigenetische Modifikationen von Genen finden im Verlaufe eines Lebens häufig statt. Stress, z.B.:
- grosse Anspannung über längere Zeit,
- Spannungen in familiären oder beruflichen Beziehungen
- Übergriffiges Verhalten von Vorgesetzten oder Kollegen am Arbeitsplatz
- Für das Kind: Stress in Schwangerschaft und den ersten Lebensjahren. Die Kinder werden später anfällig für Belastung aller Art.
Weitere Faktoren sind Ernährung, Rauchen, Traumata, Bewegung und Schlaf.
Kritische Betrachtung der Forschung zur transgenerationalen Traumaweitergabe
In den letzten Jahrzehnten haben verschiedene Studien einen Zusammenhang aufgezeigt zwischen einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) bei Holocaust-Überlebenden und einem erhöhten Risiko für Angststörungen, Depressionen und PTSD bei ihren Kindern. Die Forschung lieferte Hinweise dafür, dass solche Traumata über sogenannte epigenetische Mechanismen übertragen werden könnten.
In ihrer Studie hatte Rachel Yehuda 2014 gezeigt, dass Kinder, deren Väter den Holocaust überlebt und eine posttraumatische Belastungsstörung entwickelt haben, mehr Methylgruppen aufweisen in einem Gen, das bei der Stressreaktion eine Rolle spielt. Hatten beide Elternteile den Holocaust überlebt und waren an PTSD erkrankt, war das Gen jedoch weniger methyliert.
Doch wie Greally und seine Kollegen monieren, «kranken solche Studien an vielen Problemen, die ihre Interpretierbarkeit massiv limitieren». Ein Problem ist, dass es viele Gründe geben kann, warum sich die DNA-Methylierung ändert. Ein «riesiger Störfaktor», so erklärt Greally, sind genetische Unterschiede in der DNA-Sequenz zwischen verschiedenen Individuen, welche die Methylierung beeinflussen können. Zudem gibt es das Problem der «umgekehrten Kausalität», wenn nämlich die Krankheit selber die veränderte Methylierung verursacht und nicht umgekehrt.
Greally will nicht ausschliessen, dass Stress, Angst oder Depression über Generationen vererbt werden können, obschon ein Übersichtsartikel von Edith Heard, Professorin von Epigenetik und Cellular Memory am Collège de France in Paris, zeigt, dass es «keine solide Evidenz» gebe für eine Vererbung von epigenetischen Zusammenhängen - ausser in Pflanzen und Plattwürmern.
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